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Neuro-oncologia molecular na prática clínica: um novo horizonte
Resumo:
Os tumores malignos primários do cérebro são heterogêneos em histologia, genética e evolução. Apesar dessa certeza, a última classificação da Organização Mundial de Saúde (2007) não incorporou o conhecimento molecular para sua subclassificação. Mudanças práticas recentes em ensaios clínicos têm definido um papel para a avaliação rotineira da metilação do MGMT em glioblastomas de idosos e da codeleção 1p19q em tumores oligodendrogliais anaplásicos. No entanto, estas abordagens moleculares ainda são insipientes para prever o benefício preciso da intervenção terapêutica aos pacientes.
Marcadores moleculares:
- A IDH (isocitrato desidrogenase) compõe um grupo de cinco proteínas. Entre elas, a IDH-1 e a IDH-2 que atuam no metabolismo oxidativo do organismo e podem ser as primeiras alterações nos gliomas. A IDH-1 (gene 2q33.3) está presente no citoplasma, enquanto a IDH-2 (gene 15q26.1) está presente apenas na mitocôndria. Ambas atuam com ações antioxidantes (via NADPH, isocitrato, glutarato, glutationa, HIF-1alfa). A abordagem molecular primária para classificar gliomas em adultos é separar gliomas com IDH tipo selvagem de gliomas com IDH mutante.
- A codeleção 1p19q é a perda combinada de braços cromossômicos 1p e 19q resultante de um desequilíbrio da translocação (t1, 19) (q10; p10). Esta codeleção está fortemente associada com a histologia oligodendroglial, incorporando um prognóstico melhor na sobrevida. Dois grandes ensaios clínicos randomizados, EORTC 2695113 e RTOG 940214, mostraram que a inclusão da quimioterapia, no tratamento em primeira linha, favoreceu melhor sobrevida. Assim, codeleção 1p19q tem valor preditivo para o benefício da quimioterapia, além da caracterização de um subgrupo com prognóstico mais favorável.
- A MGMT (metilguanina-metiltransferase) é uma enzima de reparo molecular capaz de remover uma metilação. Assim, são removidos os grupos -alquil (-CH3) da posição O6 da guanina no DNA, danificados anteriormente pelos quimioterápicos alquilantes, como nitrosoureias (carmustina e lomustina) e temozolomida. Nesse raciocínio, concentrações reduzidas da MGMT diminuem a capacidade de reparo do DNA e estão associadas ao melhor resultado quando tratados com alquilantes. Análises de subgrupos demostraram melhores resultados para a quimioterapia em pacientes com tumores MGMT metilado e redução da sobrevida em pacientes com tumores não-metilados
Resultados:
Gliomas anaplásicos e glioblastomas primários mostram perfis de alterações epigenéticas e genéticas diferentes que resultam em mecanismos patogênicos próprios de carcinogênese e progressão. Assim, observamos diferenças entre gliomas anaplásicos e glioblastomas no papel preditivo e prognóstico do MGMT, 1p19 e IDH1. Além disso, esses marcadores moleculares (IDH1/2, 1p19q e MGMT) não são totalmente independentes e sugerem algoritmos (ainda em construção) para o tratamento de pacientes com gliomas anaplásico e glioblastoma (figura 1 e 2).
Referência:
Weller M, Pfister SM, Wick W, et al. Molecular neuro-oncology in clinical practice: a new horizon. Lancet Oncol 2013;14:e370–79.
Comentários – MOC Brasil:
O melhor conhecimento molecular na patogênese e evolução dos gliomas anaplásicos e glioblastomas primários traz maior entusiasmo para o melhor tratamento e prognóstico de seus portadores. Apesar de ainda não consolidados, verificamos fortes evidências que estamos no caminho certo e que o conhecimento do perfil IDH1/2, 1p19q e MGMT deverá ser incorporado, em breve, na prática clínica. Estudos como NOA-08 e GLARIUS também colaboram para isso.
Tércia Tarciane Soares de Sousa
(Médica Residente de Oncologia da Beneficência Portuguesa de São Paulo)
Thiago Lins Almeida
(Médico Oncologista da Beneficência Portuguesa de São Paulo)
23/09/2013